En 1803, Meriwether Lewis a commencé les préparations pour une expédition pour traverser l’Amérique du Nord jusqu’à la côte du Pacifique. Il a reçu des conseils en pratiques scientifiques et médicinales des membres de l’American Philosophical Society de Philadelphie. De plus, un bateau à quille pour les voyages sur les rivières a été spécialement construit à Pittsburgh. Après avoir descendu la rivière Ohio, Lewis est allé chercher William Clark en Indiana et ils ont passé l’hiver en Illinois, de l’autre côté de la rivière de Saint-Louis, au Missouri.
Le 14 mai 1804, après le dégel du printemps, le Corps of Discovery est parti avec plus de quarante hommes, un chien nommé Seaman et 1 600 kilos de provisions et d’équipement. Ils ont voyagé le long de la rivière Missouri, suivant les routes prises par les négociants et les expéditions précédentes. Les hommes ont passé l’hiver de 1804-05 à leur camp de Fort Mandan, dans ce qui est maintenant le Dakota du Nord. Le printemps suivant, l’expédition a retourné le bateau à quille et a continué sur le Missouri en canot. Anticipant le besoin d’un interprète pour parler aux autochtones propriétaires des terres qu’ils traversaient, ils ont embauché un interprète canadien-français qui voyageait avec sa femme Shoshone, Sacagawea.
L’expédition a traversé les Rocheuses avec des guides et des chevaux Shoshone et elle a suivi les rivières Clearwater, Snake et le fleuve Columbia jusqu’au Pacifique. Les membres de l’expédition ont bâti un camp à Fort Clatsop, en Oregon en décembre 1805 où ils ont survécu à l’hiver et préparé le voyage de retour. Le Corps s’est dirigé vers l’Est le 23 mars 1806. Lewis et Clark se sont séparés pour couvrir plus de terrain pour leur rapport de cartographie bien qu’ils aient suivi essentiellement la même route que pour leur voyage vers l’Ouest. Les membres de l’expédition se sont réunis dans le Dakota du Nord et sont arrivés à Saint-Louis le 23 septembre 1806 à la surprise de plusieurs qui croyaient qu’ils avaient péri après avoir passé presque deux ans et demi dans l’Ouest lointain.
