La première expédition de Mackenzie était basée sur des cartes et des suppositions faites par le partenaire de la compagnie du Nord-Ouest Peter Pond, qui croyait que la rivière coulant du Grand lac des Esclaves se branchait au détroit de Cook, une entrée potentielle du Pacifique vers le réseau fluvial intérieur. Le 3 juin 1789, Mackenzie, son cousin et un petit groupe de voyageurs sont partis de la station Athabasca à la recherche d’une route vers le Pacifique. Ils ont pagayé le Grand lac des Esclaves et ce qu’on appelle maintenant le fleuve Mackenzie. Après avoir suivi le virage abrupt du fleuve vers le nord, ils ont découvert que le Mackenzie se jetait dans l’Arctique et ils ont décidé de retourner au poste de traite.
En 1792, lors de sa deuxième expédition, Mackenzie s’est dirigé de nouveau vers l’ouest à la recherche du Passage du Nord-Ouest. Il a rassemblé les membres de l’expédition à Fort Chipewyan, à la jonction des rivières de la Paix et Smoky dans ce qui est maintenant l’Alberta. Ils sont partis le 9 mai 1793 en suivant la rivière de la Paix, un affluent du fleuve Mackenzie. Ils ont remonté la rivière Parsnip et le petit réseau de ruisseaux menant au passage au travers des Rocheuses. Après avoir atteint le passage, les canots de l’expédition ont suivi un parcours vers l’ouest, utilisant de nouveau des ruisseaux et des lacs. Ils ont traversé le portage Giscome et sont descendus en suivant la rivière McGregor afin d’atteindre le fleuve Fraser. Mackenzie a décidé de quitter le Fraser et a suivi la rivière Bella Coola, émergeant éventuellement au bras Bentinck Nord, près du chenal Dean, le 21 juillet 1793. L’expédition a rapidement repris son cours en retournant vers l’est au cours de cet été pour arriver au Fort Chipewyan le 24 août 1793.
